為什么人到了四五十歲以后肺泡的再生能力普遍下降？肺泡干細(xì)胞分化是怎么調(diào)控的？北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院湯楠團(tuán)隊(duì)經(jīng)過7年持續(xù)攻關(guān)，成功揭示衰老導(dǎo)致肺泡再生障礙的原因，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控肺泡干細(xì)胞分化的新機(jī)制。近日，相關(guān)論文在《細(xì)胞—干細(xì)胞》雜志在線發(fā)表。

　　“肺的氣體交換功能主要由中空的肺泡完成，在肺受到損傷后能否再生新的肺泡，與肺功能息息相關(guān)。”據(jù)論文第一作者王諍博士介紹，肺泡的氣體交換功能依賴于完整的肺泡壁結(jié)構(gòu)，肺泡壁主要由兩種單層上皮細(xì)胞組成：負(fù)責(zé)氣體交換的一型細(xì)胞和能分化成一型細(xì)胞的二型細(xì)胞——也就是肺泡干細(xì)胞。肺部發(fā)生疾病時(shí)，一型細(xì)胞常常受損，導(dǎo)致肺泡壁結(jié)構(gòu)被破壞，從而影響肺的呼吸功能。“在肺部損傷后，肺泡干細(xì)胞能否順利分化成一型細(xì)胞，對(duì)于重建新的肺泡壁結(jié)構(gòu)、恢復(fù)肺功能非常關(guān)鍵。”王諍說。

　　此前的研究表明，多種急性和慢性肺部疾病均與衰老相關(guān)。特別是特發(fā)性肺纖維化等老年患者，肺泡干細(xì)胞常常表現(xiàn)異常，肺泡無法再生，加重病情。因此，了解衰老如何影響肺泡干細(xì)胞的再生能力，對(duì)研究肺疾病的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)有效的治療方案至關(guān)重要。

　　為研究這些問題，湯楠團(tuán)隊(duì)首先建立了能夠與人類肺組織變化較好對(duì)應(yīng)的小鼠動(dòng)物模型。經(jīng)過對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，小鼠月齡12個(gè)月對(duì)應(yīng)著人類40至50歲，超過12個(gè)月的小鼠的肺泡干細(xì)胞的分化能力發(fā)生顯著降低，而40至50歲也正是人類肺功能逐步降低、肺相關(guān)疾病發(fā)生率顯著升高的時(shí)期。

　　利用該動(dòng)物模型，研究人員發(fā)現(xiàn)AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白激酶）信號(hào)通路的激活是肺泡干細(xì)胞分化的必要條件。但在年老小鼠的肺泡再生過程中，肺泡干細(xì)胞中的AMPK信號(hào)通路無法被激活，從而影響了肺泡干細(xì)胞的分化，不能進(jìn)行肺泡的再生。

　　AMPK信號(hào)通路是如何影響肺泡干細(xì)胞分化的？湯楠團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肺泡干細(xì)胞的分化是一個(gè)高度消耗能量的過程。在肺泡再生過程中，肺泡干細(xì)胞需要產(chǎn)生大量的能量以支持其進(jìn)行分化，實(shí)現(xiàn)肺泡再生。肺泡干細(xì)胞內(nèi)的能量主要是來自AMPK信號(hào)通路調(diào)控的糖酵解（糖進(jìn)入體內(nèi)分解代謝產(chǎn)生能量的主要途徑之一）。在年老的小鼠中，由于肺泡干細(xì)胞無法激活糖酵解產(chǎn)生足夠的能量，導(dǎo)致肺泡干細(xì)胞的分化能力顯著下降，從而引發(fā)肺泡再生障礙。值得一提的是，研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用小分子化合物激活細(xì)胞的AMPK，能夠顯著促進(jìn)肺泡干細(xì)胞的能量代謝、修復(fù)肺泡再生功能。

　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，AMPK促進(jìn)糖酵解產(chǎn)生能量是通過激活一種控制糖分解代謝的關(guān)鍵酶——PFKFB2來實(shí)現(xiàn)的。在年老小鼠的肺損傷修復(fù)過程中，研究人員觀察到，肺泡干細(xì)胞內(nèi)PFKFB2無法被激活，導(dǎo)致細(xì)胞的糖酵解代謝能力和分化能力都發(fā)生了顯著降低。如果利用轉(zhuǎn)基因方法在年老小鼠的肺泡干細(xì)胞中激活PFKFB2，則能夠顯著促進(jìn)年老小鼠的肺泡再生。

　　在中日友好醫(yī)院專家的幫助下，湯楠團(tuán)隊(duì)又研究分析了一些患者的肺組織，實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣支持上述發(fā)現(xiàn)。這表明，AMPK激活PFKFB2對(duì)人的肺泡干細(xì)胞分化同樣具有重要作用。

　　“肺泡干細(xì)胞的功能紊亂與多種肺疾病的發(fā)生密切相關(guān)，促進(jìn)肺泡再生對(duì)于肺泡疾病和肺纖維化的治療具有重要意義。”湯楠表示，今后將在相關(guān)基礎(chǔ)研究和肺部疾病治療上繼續(xù)努力，力爭取得更多新發(fā)現(xiàn)、新突破。